目的：提高儿童用药的安全性、有效性及可及性。方法：梳理1999年至2017年日本儿童药品审批上市的相关政策，总结日本药品说明书儿童用药信息修订和更新情况；梳理我国2003年至2021年为促进儿童药品研发提出的政策法规，分析我国所取得进展和存在的问题，并提出相关建议。结果：日本儿童用药研发采取激励政策，成果显著，对我国儿童用药相关政策法规的制订具有借鉴意义。日本儿童用药管理成果体现在补充了儿童用药的新适应证，完善了儿童用药信息，如不同年龄段儿童肿瘤药物剂量区分、不同疾病儿童激素剂量区分、常见药物的儿童服用剂量。结论：建立适合中国国情的儿童用药制度，包括成立儿童用药小组，促进儿童用药的审批，编写儿童药品目录；以高质量用药指南，国外实例、药品说明书或政府发布的最新药品安全性信息为依据，及时更新我国药品说明书信息，对超药品说明书用药进行管制；鼓励开展儿童用药临床试验，成立医疗机构共享网络，提高研发效率；建立儿童临床用药数据库，收集常见儿童疾病和儿童药品不良反应。

关键词：儿童用药；审批上市；政策法规；中国；日本

Key words： pediatric medication；approval and marketing；policy and regulation；China；Japan

中图分类号：R95  文献标志码：A

儿童体内药物的吸收、分布、代谢、排泄及药物的临床反应均不同于成人，且不同成长阶段的儿童对药物的代谢和清除能力具有非线性差异。目前，我国多数药品尚未开展针对儿童的药物剂量学、药代动力学和药品不良反应的研究，药品说明书并未注明准确的儿童使用剂量。作为药学服务的特殊群体，儿童用药仅占所有药品种类的10%，且我国儿童使用药物中有90%为非儿童专用药，故儿童用药存在着严重安全隐患。我国儿童用药的突出问题包括药品种类少、剂型规格少、超药品说明书用药泛滥、药品定价不合理等。目前，日本的药物研发法案仍以《药事法》（PAL）为主，儿童药物研发面临的困境包括药物研发时人口不足、药物市场以仿制药为主等。尽管如此，日本儿童药品研发方面所采取的政策仍值得我国参考与借鉴。本研究中梳理了日本为促进儿童用药发展采取的系列政策及实施成果，分析我国儿童用药管理及研发方面存在的问题，旨在为我国儿童用药政策的制订提出建议。现报道如下。

1.1 激励政策

日本厚生劳动省（MHLW）和独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）采取集中策略，以促进儿童用药的发展。1999年至2017年，日本为促进儿童用药发展而采取的策略见表1。

2017年12月，《人用药品注册技术要求国际协调会议E11（R1）：儿童药物临床研究指南》修订后在日本实施，其影响主要体现在以下5个方面。

1）MHLW在医疗需求高的地区加强了对未经批准的药品和超药品说明书药品的发展计划的实施。虽然专注于儿童药品，但促进儿童药物开发是其主要目标。MHLW发布的相关文件中指出，超药品说明书用药可参照国外实例及国外药品说明书，以及政府发布的最新药品安全性信息。为此，日本设立了负责药品信息的独立机构，以跟踪超药品说明书用药的研究及药品说明书的更新，以便药师可及时获取药物的安全性信息。

2）通常在药物批准后的8年内，收集含有新活性成分药物的有效性和安全性信息。MHLW允许将这一重新评估期延长2年，以便在批准申请期间或批准成人药物后，为开发儿童药物申请临床试验。

3）2010年11月，MHLW和日本学术界建立了日本儿童试验网络，通过连接医疗机构作为整体进行儿童药物的临床试验。

4）2011年11月，PMDA成立儿童药品工作组，成员包括多个医疗机构儿科医师和药师，用于加强与国外药物监管机构在儿童药品方面的合作，以及国内医药研发机构之间的信息交换。

5）MHLW通过儿童药价格加算政策提高儿童用药价格，以激励企业进行儿童用药的研发。儿童药价格加算分为儿童新药初次定价补正加算和目录内新增儿童适应证加算，加算幅度均为5%～20%。此外，对于符合“鼓励创新，消除超适应证用药”条件的儿童药物，以间接价格补偿，并在通过卫生技术评估调整药品价格时特别考虑儿童因素。

1.2 成果

1.2.1 儿童药品适应证的补充

日本的儿童药品市场日益庞大，与其他欧美国家相比虽存在差距，但仍扮演着世界儿童用药的领军角色。根据PMDA网站发布的《药品获批项目清单》，2007年1月至2021年8月，日本批准用于儿科适应证的药物数量为290种，包括对已有药品进行儿科适应证的探索及新型儿童用药的开发。2011年始，日本儿童用药的获批主要是儿科新适应证的补充。PMDA公布的数据显示，审批上市的药物种类繁多，类别范围广泛，包括神经系统、呼吸系统、循环系统、抗菌药物类、诊断试剂、血液制品、生物制剂、抗肿瘤药物等，其中神经系统药物、抗菌药物和循环系统药物获批数量居前3位。

1.2.2 儿童用药信息的完善

儿童用药的研究使大量的临床药物信息得到补充，极大程度地提高了儿童用药的安全性和可靠性，也扩大了临床儿科药物种类。根据PMDA网站上给出的数据，统计2004年至2021年的儿童用药信息补充情况，详见图1。

大量儿科研究促进儿童用药标签信息的补充，同时更多临床试验数据支持药物的临床使用，一定程度上提高了儿童用药的安全性及有效性。儿童用药的信息完善体现在以下4个方面。

1）补充药品应用信息，扩展其功能性。增加了儿童用药的新适应证。

2）将剂量更加精准化，保证其安全性。对于一些儿童抗肿瘤药物在不同年龄段儿童的使用剂量，给予了更加详细的区分。

3）补充了一些激素应用于不同儿童疾病时的剂量区分，以减少药品不良反应的发生。

4）增加了儿童用药的有效性信息，对于一些常见药物，增加了儿童服用剂量。

与其他发达国家相比，我国对于儿童用药的研发在近10年才逐渐重视起来，为促进儿童用药的研发，我国相继出台了系列相关政策（表2）。

2014年发布的《关于保障儿童用药的若干意见》提出，加快审评促进研发创新，加强政策扶持保证供应，提高临床使用综合评价能力，强化监督管理保证安全，中西药并重发挥中医特色，加强合理用药宣传，一定程度上缓解了儿童用药适宜品种少、剂型和规格不足、处方不规范和用药不合理等一系列问题。目前，我国在儿童药品的研发和临床试验方面仍面临着困境，实施过程中由于成本效益差、知情同意困难、依从性差、获取信息困难，儿童临床试验的积极性也普遍较低。一是我国我儿童用药的研发动力不足，新药研发的投入巨大，但对于儿童群体其利润不成正比，临床治疗普遍采取超药品说明书用药、减少剂量用药等。故儿童用药研发的积极性难以提高。二是儿童受试者招募困难，儿童参与临床试验需征得监护人同意。虽然儿童用药的临床试验审查条件更严格，但监护人对于临床试验普遍保持拒绝态度，在有其他治疗方法的情况下，多拒绝参与临床试验。三是我国的医疗机构很少开展儿科用药上市前的临床试验。

2020年发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》中明确指出，真实世界研究作为一种新研究方法，可用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应证、完善儿童剂量方案等提供支持。其用于促进我国儿童用药研发主要有以下4种情形：1）用于研究药物上市后的临床效应，观察药物的长期疗效及其对儿童生长和发育的影响。2）对于境外批准用于成人和儿童、我国批准用于成人的药品，采用外推的方式研究其在儿童治疗中的影响。3）利用超药品说明书用药的数据支持其在儿童的应用，一定程度上降低了药物研发的成本。4）对于罕见病用药，真实世界数据可作为外部对照。

3.1 成立儿童用药小组

我国儿童药品数量少、剂型及规格缺乏是目前面临的主要问题。据统计，浙江医科大学附属儿童医院1991年库存药品616种，其中儿童规格药品36种，占5.84%。1992年，上海医药公司供应药品目录有2481种，其中儿童规格219种，仅占8.83%。原国家食品药品监督管理局的一项统计表明，我国90%的药品没有儿童剂型。对比中国《国家基本药物目录（2012年版）》、World Health Organization Model List of Essential Medicines for Children（8th list）、《中国国家处方集：化学药品与生物制品卷（儿童版）》，可从中遴选出儿童基本药物327个，涉及药理作用类别25个。其中，排名前3的分别为抗微生物用药、心血管系统用药和抗肿瘤药物；耳鼻喉科用药数量最少，仅氧氟沙星1种。

我国可借鉴日本建立儿童用药小组的措施，在国家药品监督管理局成立儿童用药小组，以促进儿童用药审批和儿童药品目录编写。可通过对过往儿童用药情况的调查和咨询收集情报，每年召开1次针对国内儿童用药最新进展的学术会议，通过学术讲座的方式提供医疗机构与学术界交换意见的机会。还可与海外的监管机构合作，将儿童药物的临床试验对象拓展至国际层面，对于国外已进行临床试验而我国未上市的药物给予更低门槛，为儿童临床用药提供更多选项。

3.2 对超药品说明书用药进行管制

《医疗机构药事管理规定》第十八条，《中华人民共和国执业医生法》第二十五条，《中华人民共和国药品管理法》第七十二条和第七十三条，《处方管理办法》第十四条和第三十三条等多部法规对药品的使用进行了规定，但均未明确超药品说明书用药的定义或许可超药品说明书用药。原则上医师只能在药品说明书允许的剂量范围内使用药品，但对于儿童，多数情况医师只能根据临床经验开具处方。四川大学华西第二医院2010年的一项有关超药品说明书用药的调查中显示，排除干扰项，在749例患儿中按患儿、用药医嘱、药品计，超药品说明书用药发生率分别为98.00%，78.96%，89.94%。

超药品说明书用药必须有充分的循证证据支持，以高质量用药指南、国外实例、国外药品说明书或政府发布的最新药品安全性信息为依据，及时跟进并更新我国的药品说明书信息。在临床，超药品说明书用药需要先通过药学部门审核，并做好患者的知情同意工作，以确保患者的用药安全。

3.3 制订儿童用药定价方案

目前，对于同种药品、不同剂型规格，我国以代表品价格为基础，按差比价关系制订价格，如8mg×1000片/瓶的盐酸溴己新片价格为16.79元，8mg×100片/瓶的价格仅为1.84元。可见，更小规格包装售价更低，但基本无市售。国家发展和改革委员会等八部委印发的《关于进一步整顿药品和医疗服务市场价格秩序的意见的通知》要求，医疗机构执行销售药品顺加价不超过15%。以盐酸溴己新片为例，儿童治疗1个疗程约5～7d，仅需约10粒。若按临床需要生产小规格包装，定价约0.20元，生产企业无利润或利润空间有限，而医院销售仅能加价0.03元，无法承担药品储存与调剂成本。

参照日本对儿童药品的定价原则，日本通过对儿童新药初次定价补正加算、目录内新增儿童适应证加算等对儿童药的价格进行直接激励。我国可对首次进入医保目录的创新儿童药予以一定幅度的价格加成，可在我国谈判药品准入及价格测算的过程中将儿童药作为单独考察因素，在我国医保基金支付承受能力的基础上进行加价考虑，在一定程度上保障其价格。

3.4 鼓励进行儿童用药临床试验

在美国国立卫生研究院临床试验注册管理中心（https：//clinicaltrials.gov/）以干预性研究（Interventionalstudies）、中国（China）、临床试验（PhaseⅠ，PhaseⅡ，PhaseⅢ，PhaseⅣ）进行筛选，共筛选出12 171项临床试验（截至2022年1月），其中儿科临床试验占12.14%。以相同条件筛选出日本临床试验共5 484项，其中儿科临床试验764项，占13.93%，较我国高1.79%。

我国应对儿童药品研发给予政策和经济上的支持，包括但不限于贷款优惠、税收优惠、定价等政策。儿童药品的研发离不开政府和研究人员的支持，但首先要解决利益和风险的问题。政府可给予企业资金上的帮助或定向采购以降低成本，或给予一些名誉上的奖励。各大医疗机构之间可成立共享网络，进行有效的情报交流，完善药品信息，尽量避免意义不大的儿童临床试验，提高研发效率。此外，由于儿童的生理特点和成人不同，我国可针对不同年龄段的儿童建立儿童临床用药数据库，用于收集常见儿童疾病和儿童药品不良反应，为儿童患者提供更加安全、有效的用药服务。